Discovery解释癌症化疗耐药性提供解决方案

导读 研究人员发现了一种新途径,可以解释癌细胞如何对化学疗法产生抗药性,这反过来又为预防化学抗药性提供了潜在的解决方案。带有荧光的实验性...

研究人员发现了一种新途径,可以解释癌细胞如何对化学疗法产生抗药性,这反过来又为预防化学抗药性提供了潜在的解决方案。

带有荧光的实验性 DNA 纤维被用来揭示 DNA复制叉的速度。

该研究首次描述了一种酶——以前以其在 DNA 修复中的作用而闻名——如何防止癌细胞中的 DNA 损伤,使其对化疗药物产生耐受性。

“它为我们提供了操纵然后打破癌细胞化学抗性的工具,”威尔细胞和分子生物学研究所临时主任、农业与生命科学学院分子生物学和遗传学教授 Marcus Smolka 说。Diego Dibitetto 是 Smolka 实验室的前博士后研究员,目前在瑞士伯尔尼大学工作,是该论文的第一作者。

许多抗癌药物通过在癌细胞复制时在其 DNA 上形成块来发挥作用。在复制过程中,缠绕在双螺旋中的 DNA 链分离成两条单独的链,因此每条链都可以复制,最终形成两条新的双螺旋。这种分离和复制发生的连接点称为复制叉,它将双螺旋解压缩。

如果这些复制叉是路上的汽车,化疗药物可以被想象为干扰汽车流动的障碍,从而阻止复制并破坏 DNA。但是癌细胞有一种方法可以减慢这些分叉的速度,这使它们能够避免这种碰撞并保护它们的 DNA,从而产生药物耐受性。

这项研究首次报告了一种称为 DNA-PKcs 的激酶(酶)如何在叉子因阻塞而受到压力时充当传感器,并促进叉子的减慢和化学抗性。

DNA-PKcs 因其在与免疫系统抗体产生和抗辐射相关的 DNA 修复中的作用而闻名。但这是该激酶第一次与减缓复制叉有关,这一过程称为叉逆转。

“这是一种思考这种激酶作用的全新方式”,Smolka 说。“在这种情况下,它不是在修复 DNA;它是在减缓分叉的速度,以防止发生断裂。”

该结果为新的癌症治疗打开了大门,因为 DNA-PKcs 抑制剂已经存在,并且正与放射疗法一起用于临床试验。在那些治疗中,辐射会破坏癌细胞的 DNA,人们认为抑制 DNA-PKcs 会限制细胞修复。但是,DNA-PKcs 抑制剂在这种情况下效果不佳,因为癌细胞还有其他方法可以自我修复。

这项研究提供了早期证据,证明 DNA-PKcs 抑制剂可以有效地与化疗联合使用,化疗药物会阻止 DNA 复制,而抑制剂会阻止导致化疗耐药的复制叉减慢。

在这项研究中,研究人员使用了一种检测方法来检测复制叉处的 DNA-PKcs 激酶。然后他们使用带有荧光颜色的 DNA 纤维分析,这样复制叉移动得越快,纤维就变得越长。在存在化疗药物的情况下,纤维很短,指向减慢的复制叉。但是当添加抑制剂时,纤维仍然更长,表明叉子以更快的速度移动。

共同作者,苏黎世大学复制压力专家 Massimo Lopes 拍摄的图像证实,在激酶抑制剂存在的情况下,复制叉不再逆转和减速。该团队还证明,当化疗和抑制剂一起使用时,癌细胞会生病或退化。

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